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在進行非臨床安全性評價中，實驗動物常被用于了解靶器官毒性作用特征、劑量依賴性、與暴露量的關系以及潛在的可逆性(如適用)等實驗中。所得信息將被用于估算人體試驗的初始安全劑量和范圍，并確定臨床監(jiān)測潛在不良反應的參數(shù)。而非臨床安全評價中的一個重要方面就是檢測受試物對動物生殖系統(tǒng)的影響，這些研究通常在嚙齒類動物和兔上進行。然而，對于許多生物藥品而言，嚙齒類動物和兔往往觀察不到與人類相當?shù)乃幚韺W活性，則需使用非人靈長類動物(NHP)來進行測試。而對于這類評價，需要求動物達到性成熟，那如何來證明或者確認非人靈長類動物已經達到性成熟呢?>>>商務洽談，點此處，在線咨詢

藥物安全性評估中最常用的NHP品系是食蟹猴(Macaca fascicularis)。食蟹猴最早生活于赤道附近，該地區(qū)沒有明顯的夏季和冬季，因此，它們一年四季都可以有活躍的的性活動。此外，自然棲息于巴西的狨猴(Callithrix jacchus)，偶爾也被用作生殖方面研究，但它們在預測潛在的睪丸或類固醇激素相關內分泌效應方面的價值有限。而恒河猴(Macaca mulatta)很少用于生殖安全性研究，原因之一是其生育力具有明顯的季節(jié)性，并且生殖功能有約半年的時間都比較弱。因此本文將主要介紹食蟹猴的性成熟判定。

一、雄性食蟹猴的性成熟

總體而言，食蟹猴的性成熟開始時間很難預測，并且個體差異較大。一般認為來自毛里求斯的食蟹猴似乎比來自亞洲的食蟹猴更早成熟。

雄性食蟹猴的性成熟可以通過精子生成來判定，精子生成通常發(fā)生在骨骺閉合之前。精子生成的完成可以通過精液樣本中存在精子來證明，這也是雄性性成熟的推薦功能參數(shù)。射精的能力和精子的存在象征著整個雄性生殖系統(tǒng)完全成熟。

除了通過精液樣本來判斷以外，年齡、體重或睪丸體積也可作為替代的判定指標。5歲5個月且體重5.3 kg 以上的動物被認為與其睪丸成熟有90%的相關性。睪丸體積超過10mL 也能預示性成熟。用于測定睪丸體積的方法很重要。有研究表明，超聲測量比游標卡尺測量更準確。此外，睪丸重量在20g 以上也是睪丸成熟度的良好指標。雄性附屬生殖器官的成熟與睪丸成熟直接相關。當睪丸功能發(fā)育完全，即產生精子和睪酮時，這些器官就發(fā)育完全。組織學上，如果在曲細精管中觀察到完整的精子發(fā)生，并且在附睪中發(fā)現(xiàn)中等或大量的精子，則認為睪丸完全成熟。促黃體激素(LH)、促卵泡素(FSH)、睪酮或抑制素B等激素的單次測量不是性成熟的可靠生物標志物。因為激素的分泌敏感性高，半衰期短，因此自體不同時期和個體間變異性較大，不過睪酮水平高于20nmol/L通常可反映食蟹猴的性成熟。

二、雌性食蟹猴的性成熟

雌性食蟹猴性成熟最常見于至少4歲、體重至少2.5公斤的動物，但與雄性一樣，存在一些不確定性。確認雌性食蟹猴性成熟最可靠的方法是通過評估月經出血。食蟹猴卵巢周期(月經周期)的整個持續(xù)時間為30(+5)天，月經出血發(fā)生時間為1-8 天，平均4(+1)天。但當單獨飼養(yǎng)時，只有約50%的動物表現(xiàn)出規(guī)則的月經周期。而當合籠飼養(yǎng)時，高達80%的動物可出現(xiàn)規(guī)律的月經周期。值得注意的是，雌性食蟹猴在一起圈養(yǎng)時，月經周期并不會同步。

雌性月經可以通過每天采集陰道拭子來監(jiān)測，當監(jiān)測到2天及以上出血，并且至少間隔20天后能夠再次監(jiān)測到出血時，說明動物達到性成熟水平。由于動物出血時間可能較短，因此建議堅持每天采集陰道拭子，而不是間隔2-3天采集，不然很容易錯過月經期。而評估會陰部皮膚腫脹和皮膚發(fā)紅并不是監(jiān)測月經周期性的可靠指標。原則上，也可以通過測量血清中黃體酮、17-B-雌二醇、LH 和 FSH的濃度來監(jiān)測卵巢活動周期，但是需要頻繁采血。因此，不建議僅通過激素分析的方式評估性成熟程度。由此可見，評判食蟹猴是否性成熟是一個綜合的指標評價，不可僅靠單一的現(xiàn)象或因素來決定，使用這樣的方法更科學，從而才能使非臨床安全評價獲得的結果更可靠，更有價值。

來源：實驗動物那些事兒公眾號

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