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肝纖維化是由多種慢性肝損傷(如病毒性肝炎、非酒精性肝病、藥物刺激等)引發(fā)的異常創(chuàng)傷修復(fù)反應(yīng)。肝纖維化的特征為肝臟內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的過度沉積。若不及時(shí)干預(yù)，肝纖維化可能進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化或肝細(xì)胞癌等終末期肝病，最終導(dǎo)致死亡。目前，除肝移植外，缺少有效的治療肝纖維化的手段。因此，探討肝纖維化的發(fā)病機(jī)制、探尋可靠的藥物靶點(diǎn)及安全有效的治療藥物頗為重要。>>>商務(wù)洽談，點(diǎn)此處，在線咨詢

肝臟受損時(shí)，靜息態(tài)的肝星狀細(xì)胞(HSC)會迅速活化增殖成肌成纖維細(xì)胞，是肝臟ECM主要的分泌細(xì)胞，被認(rèn)為是肝纖維化發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。因此，靶向HSC活化調(diào)控是治療肝纖維化的關(guān)鍵思路。

中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員李佳團(tuán)隊(duì)和丁侃團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合臨港實(shí)驗(yàn)室研究員臧奕與上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院研究員王順春，在《碳水化合物聚合物》(Carbohydrate Polymers)上，在線發(fā)表了題為Inulin-like polysaccharide ABWW may impede CCl4 induced hepatic stellate cell activation through mediating the FAK/PI3K/AKT signaling pathway in vitro & in vivo的研究論文。該研究報(bào)道了在中藥牛膝中分離出的菊粉樣寡糖ABWW可通過調(diào)節(jié)FAK/PI3K/AKT信號通路抑制HSC活化，從而改善四氯化碳誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化。

中藥牛膝具有逐瘀通經(jīng)、補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨的功能，含有大量果聚糖。果聚糖作為普遍存在的天然多糖，對HSC活化及肝纖維化的藥效尚未見報(bào)道。本研究將牛膝水提醇沉粗多糖進(jìn)一步經(jīng)陰離子交換柱純化得到均一果聚糖ABWW，并對其進(jìn)行抗肝纖維化活性研究。研究通過分子量測定、單糖組成測定、糖殘基連接方式測定、ESI-MS和NMR圖譜綜合分析發(fā)現(xiàn)，ABWW是→2)-β-D-Fruf-(1→和→2)-β-D-Fruf-(1, 6→組成，末端為→1)-α-D-Glcp and →2)-β-D-Fruf residues殘基菊粉類果聚糖。

進(jìn)一步，研究評估了ABWW在抗肝纖維化方面的潛力。在細(xì)胞水平上，ABWW可直接抑制TGF-beta誘導(dǎo)的人肝星狀細(xì)胞系LX2的活化，以及原代肝星狀細(xì)胞的體外自然活化。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究使用四氯化碳誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)腹腔注射ABWW可改善小鼠的體重減輕、肝臟系數(shù)增加以及血漿中肝功能指標(biāo)AST和ALT的升高。同時(shí)，ABWW抑制了肝臟纖維化因子Fibronectin、Collagen 1和alpha-SMA的表達(dá)，降低了血漿中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制因子1(TIMP-1)和肝臟中羥脯氨酸含量，減緩了肝臟膠原沉積，進(jìn)而改善了肝纖維化。該研究探討了ABWW的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)了其能夠抑制HSC中FAK/PI3K/AKT信號通路的激活，從而抑制HSC的活化，進(jìn)而改善肝纖維化。

該研究首次揭示了菊粉樣果聚糖ABWW在體內(nèi)和體外均具有抗肝纖維化的活性，為靶向HSC活化治療肝纖維化提供了新的寡糖活性結(jié)構(gòu)。研究工作得到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海市科技重大專項(xiàng)和國家自然科學(xué)基金等的支持。

論文鏈接

菊粉樣果聚糖ABWW通過抑制HSC活化改善CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化

來源： 上海藥物研究所

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