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摘要：近日，來自廣西壯族自治區(qū)腦科醫(yī)院柳州市精神病治療重點實驗室的研究者們在J Adv Res雜志上發(fā)表了題為“The J bs-5YP peptide can alleviate dementia in senile mice by restoring the transcription of Slc40a1 to secrete the excessive iron from brain”的文章，該研究表明jbs - 5yp肽可以通過恢復(fù)Slc40a1的轉(zhuǎn)錄來分泌大腦中過量的鐵，從而減輕老年小鼠的癡呆。阿爾茨海默病(AD)是一種常見于65歲以上老年人的神經(jīng)退行性疾病。由于腦內(nèi)神經(jīng)元大量壞死，患者出現(xiàn)記憶喪失、精神障礙、語言障礙甚至死亡，給患者家屬帶來極大負擔(dān)。到2022年，全球?qū)⒂谐^5000萬人患有阿爾茨海默病，而且這一數(shù)字還在不斷增加。預(yù)防阿爾茨海默病是提高老年人生活質(zhì)量、減輕社會負擔(dān)的必要措施。

隨著年齡的增長，鐵在大腦中積累。鐵催化自由基，損傷大腦神經(jīng)元，最終導(dǎo)致AD等疾病。因此，減少大腦中過量的鐵對于預(yù)防AD是必要的。在體內(nèi)，鐵受轉(zhuǎn)鐵蛋白、鐵蛋白和運鐵蛋白的調(diào)控。轉(zhuǎn)鐵蛋白和鐵蛋白負責(zé)鐵的吸收和儲存，而運鐵蛋白則負責(zé)鐵的排泄。在阿爾茨海默病患者的大腦中，轉(zhuǎn)鐵蛋白和鐵蛋白增加，而運鐵蛋白減少，這導(dǎo)致大腦區(qū)域的鐵沉積。>>>商務(wù)洽談，點此處，在線咨詢

鐵轉(zhuǎn)運蛋白由Slc40a1基因編碼。其中，Ets1作為調(diào)節(jié)其表達的轉(zhuǎn)錄因子。當(dāng)Slc40a1被磷酸化時，它很容易結(jié)合到Slc40a1的DNA上，從而促進轉(zhuǎn)錄。隨著年齡的增長，體內(nèi)ATP減少，導(dǎo)致Ets1的低磷酸化和失活。因此，Slc40a1的轉(zhuǎn)錄降低，鐵轉(zhuǎn)運蛋白的表達減少。

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.014

近日，來自廣西壯族自治區(qū)腦科醫(yī)院柳州市精神病治療重點實驗室的研究者們在J Adv Res雜志上發(fā)表了題為“The J bs-5YP peptide can alleviate dementia in senile mice by restoring the transcription of Slc40a1 to secrete the excessive iron from brain”的文章，該研究表明jbs - 5yp肽可以通過恢復(fù)Slc40a1的轉(zhuǎn)錄來分泌大腦中過量的鐵，從而減輕老年小鼠的癡呆。

隨著年齡的增長和體內(nèi)ATP的減少，轉(zhuǎn)錄因子的低磷酸化使Slc40a1的轉(zhuǎn)錄減弱，并阻礙鐵放電鐵轉(zhuǎn)運蛋白的表達。這可能會導(dǎo)致鐵在大腦中積聚，并催化自由基，損害大腦神經(jīng)元，最終導(dǎo)致阿爾茨海默病(AD)。本研究旨在預(yù)防腦鐵排泄障礙引起的AD，揭示jbs - 5yp肽恢復(fù)運鐵蛋白的機制。

研究者制備jbs - yp肽并給予老年癡呆小鼠。然后，用Morris水迷宮測試老鼠的智力。采用ATP水物理法和磷酸鹽沉淀法測定了體內(nèi)ATP的含量。采用ATAC seq和鐵轉(zhuǎn)運蛋白檢測Slc40a1轉(zhuǎn)錄激活情況，Western Blot檢測腦內(nèi)Ets1磷酸化水平。

實驗設(shè)計圖

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.014

在實驗中，研究者將A β42中的親鐵氨基酸殘基連接到一個5重復(fù)的YHEDA低聚物上，然后將其連接到ldlr識別的片段上，最終形成一個水溶性J bs-YP肽。該肽不僅能被腸道吸收，還能穿過血腦屏障，通過ldlr介導(dǎo)的內(nèi)吞噬和胞飲作用進入大腦，發(fā)揮鐵螯合劑的作用，減少AD小鼠大腦中的自由基。令人欣喜的是，AD小鼠大腦中Slc40a1的轉(zhuǎn)錄再次活躍，鐵轉(zhuǎn)運蛋白也得到恢復(fù)，表明鐵排泄障礙得以消除。事實上，直到執(zhí)行(停藥3個月后)，J bs-5YP治療的小鼠不僅沒有AD復(fù)發(fā)，而且活性更強。

也就是說，jbs - 5yp可以通過磷酸化Ets1增強Slc40a1的轉(zhuǎn)錄，從而恢復(fù)老年癡呆小鼠大腦中鐵轉(zhuǎn)運蛋白的表達，從而分泌過量的鐵，揭示了jbs - 5yp作為緩解老年癡呆的藥物的潛力。

jbs - 5yp可以恢復(fù)Slc40a1基因的轉(zhuǎn)錄，表達鐵轉(zhuǎn)運蛋白

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.jare.2024.03.014

綜上所述，jbs - 5yp是一種很有希望緩解AD癥狀的藥物。阿爾茨海默病模型動物實驗數(shù)據(jù)已顯示出良好的治療效果，但要治療患者，需要大量資金進行臨床試驗，這是一項具有挑戰(zhàn)性和艱巨的任務(wù)。盡管如此，我們?nèi)詫⑴⑵渥優(yōu)楝F(xiàn)實，幫助患者克服AD帶來的痛苦。

來源：生物谷

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